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一文详解肺癌靶向药——奥希替尼耐药机制及耐药后的治疗方案

文章作者:来源:www.gfxfaction.com时间:2019-09-30



原创国际医疗网2011.7.29我想分享

Ochinib(AZD9291),商品名Teresa,适用于过去或用EGFR-TKI治疗后的疾病进展,并通过检测EGFR-T790M突变阳性,局部晚期或转移性非小治疗成人患者细胞来证实肺癌(NSCLC)。

作为第三代EGFR-TKI药物,Ochinib的出现解决了第一代和第二代肺癌患者的耐药性问题。然而,尽管患者将使用Ochinib一段时间,但他们仍然会再次抵抗。那时我该怎么办?本文结合国内医疗规范和国际研究成果,结合Ochinib耐药机制和发病后的应对方案,希望能够帮助有需要的患者。

Ochinib的治疗原则

癌症的本质是遗传性疾病。几乎所有的癌症都源于细胞自身基因突变引起的不受控制的生长增长。

在肺癌中,存在称为EGFR基因突变型肺癌的分类,其在中国的肺癌患者中非常常见。一项研究显示,51.4%的亚洲晚期肺腺癌患者与EGFR敏感突变有关,在非吸烟性腺癌患者中高达60%。

EGFR基因的作用是控制称为表皮生长因子受体的细胞“部分”的合成。这个“部分”是EGFR,其最初在体液中起表皮生长因子(EGF,促进细胞)的作用。分裂多肽)结合,从而引发一系列促进细胞合成和有丝分裂的生化反应。

当细胞的EGFR基因突变时,由细胞合成的EGFR存在问题,并且分裂的“信号”被连续地发送到细胞,导致细胞无限制地增殖并且逃避细胞凋亡。结果是恶性肿瘤。

为了治疗这种类型的肺癌,科学家发明了三代特异性抑制突变EGFR的药物,即 EGFR TKIs。他们可以针对不同类型的突变靶向癌细胞上的EGFR,从而实现控制肿瘤生长,预防肿瘤血管生成和诱导癌细胞死亡的效果。

在Ochinib出生之前,使用第一代和第二代EGFR TKIs(吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等)已经有EGFR突变(外显子20插入突变除外)非小病人的无进展生存期细胞肺癌从5个月延长至9个月。

尽管EGFR TKIs的出现彻底改变了肺癌治疗,但患者将在用EGFR TKI治疗9-11个月后进展。由于EGFR基因,这些患者中超过60%具有新的突变,即 T790M突变。这种突变进一步改变了EGFR的结构,导致患者对第一代或第二代TKI的耐药性。

第三代TKIs Ochinib的出现恰恰是为了解决这个问题。 Ochinib是一种不可逆的EGFR抑制剂,可抑制由EGFR-TKI敏感性和T790M耐药突变引起的癌症进展,以及外显子19和21的突变。研究表明,奥替替尼患者的中位无进展生存率高达18.9几个月,而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月。 EGFR突变型肺癌患者的寿命延长了8个月!

2019年NCCN指南,欧洲EMSO指南,泛亚EMSO指南和日本肺癌指南一致推荐Ochinib作为EGFR突变型非小细胞肺癌患者的首选药物,反映了全球医生对这种药物的处方。承认。

特蕾莎于2017年5月在中国正式上市。2018年10月,特蕾莎进入国家医保目录,价格下降70%,让更多人买得起这种“救命药”。

虽然奥西替尼已经解决了T790M突变引起的第一代和第二代TKIS耐药问题,但经过一段时间的应用,再次出现耐药性仍然是一个不可避免的问题。

奥西替尼的耐药机制

目前,已经发现了一系列的奥西替尼耐药机制。常见的类型有egfr-c797s突变和met基因扩增,主要包括以下三类:

1。egfr基因再次突变

奥西替尼通过与表皮生长因子受体C797位点不可逆结合克服了对T790M突变的抵抗。egfr基因c797s突变一段时间后将再次导致耐药。当T790M和C797S突变同时发生时,有两种情况:顺式突变(位于同一等位基因中的突变)和反式突变(位于不同等位基因中的突变)。

此外,egfr的其他第二位点突变也可能发生在治疗过程中,包括egfr l718q、l844v、l798i、l692v、e709k等。不同tkis对egfr二次突变的敏感性及药物顺序对治疗效果的影响有待进一步研究。

2。与其他旁路途径相关的耐药机制

除egfr多位点突变引起的耐药性外,在一些早期使用efgr-tkis产生耐药性的患者中,还可能激活其他的旁路途径。特别是当t790m突变克隆减少甚至完全消除时,肿瘤细胞的价值继续增加,提示除egfr外,还存在或依赖于其它途径的耐药机制。

具体地,它可以包括EGFR扩增,HER2扩增,MET扩增,HGF表达,PIK3CA突变,PTEN缺失,KRAS突变,NRAS突变,BRAF突变,MAPK1/AKT3过表达,FGF2-FGFR1环突变,IGF1R激活,基因融合。以及缺乏RB1/p53。

3.小细胞转化

患者对非小细胞肺癌的抵抗力对小细胞肺癌的抵抗力。

如此多的机制足以触发Ochinib抵抗。另外,患者中通常存在两种或更多种机制,并且可能存在数十种不同的耐药患者。这些机制的结合无疑大大增加了研究的难度。

Oxitinib耐药治疗方案

癌症是令人憎恶的,我们的医生和研究人员都不是素食主义者。经过不懈的努力,几乎每个月都会在报纸上报道新的研究进展。每一秒,每一秒,我们都朝着解决这个问题的方向迈出了一步。 Oxitinib耐药绝不是肺癌治疗之路的终点!

不要害怕Ochinib抵抗。以下四个技巧可以帮助肺癌患者:

第一个诀窍:基因测试回到马上一枪

做另一个基因测试!做另一个基因测试!做另一个基因测试!

由于Ochinib耐药的真正原因,它可以在下一步治疗中作为目标,并且只需一半的努力就能获得两倍的结果。值得注意的是,通过针吸活组织检查获得的肿瘤组织是有限的,并且有时它不反映患者肿瘤的整体外观。如果有条件,最好同时进行组织活检和ctDNA检测。两种活组织检查方法可以相互补充并纠正肿瘤信息。让它的弱点暴露出来。

第二项措施:联合治疗看到移动和撤退

一旦再次进行基因测试,如果发现新的靶标,则可以考虑相应靶标的药物治疗。但许多人仍处于探索阶段,没有大型研究证实我们可以根据现有的一些证据选择使用药物。

第三项措施:放疗和化疗以稳定战斗

如果患者属于上表中未列出的耐药类型,则没有合适的靶向程序。接受化疗是一种可靠而安全的治疗方案。如果仅使用局部耐药性,则局部治疗如放射治疗是可行的。化学疗法和化学疗法可以控制疾病的快速进展,并为患者获得尝试其他实验性治疗选择的时间。

第四招:免疫疗法创造敌人

尽管来自二线治疗的数据显示PD-1/PD-L1单药治疗对EGFR阳性的非小细胞肺癌患者无效。然而,研究证实,多线靶向治疗和化疗后EGFR突变患者的PD-L1表达可能增加。这部分具有高PD-L1表达的患者可继续受益于免疫疗法。

Oxytinib耐药患者可以在肿瘤基因检测的同时进行PD-L1免疫组化。如果结果显示PD-L1表达阳性并且没有免疫疗法的禁忌症,尝试免疫疗法。

结论

Ochinib抵抗并不可怕,但可怕的是失去信心和克服癌症的决心。所发生的事情是,在短短几十年内,人类对癌症的抵抗力已经从基于手术,放射疗法和化学疗法的“草状”攻击演变为以靶向药物和免疫疗法为代表的分子。精确度达到惊人程度,癌症患者的平均生存期不断增加。我们无法想象的即将到来的惊喜随时都可以成为现实。

免责声明:Spring Breeze Health对所制作的内容保持严谨和中立的态度。这篇文章仅供交流学习。如果您遇到错误,请与我们联系进行讨论和修改。

作者:春季招聘患者临床健康咨询,海外医疗信息咨询服务编辑 - olof

本文为第一作者的原创,未经授权不得转载

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Ochinib(AZD9291),商品名Teresa,适用于过去或用EGFR-TKI治疗后的疾病进展,并通过检测EGFR-T790M突变阳性,局部晚期或转移性非小治疗成人患者细胞来证实肺癌(NSCLC)。

作为第三代EGFR-TKI药物,Ochinib的出现解决了第一代和第二代肺癌患者的耐药性问题。然而,尽管患者将使用Ochinib一段时间,但他们仍然会再次抵抗。那时我该怎么办?本文结合国内医疗规范和国际研究成果,结合Ochinib耐药机制和发病后的应对方案,希望能够帮助有需要的患者。

Ochinib的治疗原则

癌症的本质是遗传性疾病。几乎所有的癌症都源于细胞自身基因突变引起的不受控制的生长增长。

在肺癌中,存在称为EGFR基因突变型肺癌的分类,其在中国的肺癌患者中非常常见。一项研究显示,51.4%的亚洲晚期肺腺癌患者与EGFR敏感突变有关,在非吸烟性腺癌患者中高达60%。

EGFR基因的作用是控制称为表皮生长因子受体的细胞“部分”的合成。这个“部分”是EGFR,其最初在体液中起表皮生长因子(EGF,促进细胞)的作用。分裂多肽)结合,从而引发一系列促进细胞合成和有丝分裂的生化反应。

当细胞的EGFR基因突变时,由细胞合成的EGFR存在问题,并且分裂的“信号”被连续地发送到细胞,导致细胞无限制地增殖并且逃避细胞凋亡。结果是恶性肿瘤。

为了治疗这种类型的肺癌,科学家发明了三代特异性抑制突变EGFR的药物,即 EGFR TKIs。他们可以针对不同类型的突变靶向癌细胞上的EGFR,从而实现控制肿瘤生长,预防肿瘤血管生成和诱导癌细胞死亡的效果。

在Ochinib出生之前,使用第一代和第二代EGFR TKIs(吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼等)已经有EGFR突变(外显子20插入突变除外)非小病人的无进展生存期细胞肺癌从5个月延长至9个月。

尽管EGFR TKIs的出现彻底改变了肺癌治疗,但患者将在用EGFR TKI治疗9-11个月后进展。由于EGFR基因,这些患者中超过60%具有新的突变,即 T790M突变。这种突变进一步改变了EGFR的结构,导致患者对第一代或第二代TKI的耐药性。

第三代TKIs Ochinib的出现恰恰是为了解决这个问题。 Ochinib是一种不可逆的EGFR抑制剂,可抑制由EGFR-TKI敏感性和T790M耐药突变引起的癌症进展,以及外显子19和21的突变。研究表明,奥替替尼患者的中位无进展生存率高达18.9几个月,而吉非替尼和厄洛替尼只有10.2个月。 EGFR突变型肺癌患者的寿命延长了8个月!

2019年NCCN指南,欧洲EMSO指南,泛亚EMSO指南和日本肺癌指南一致推荐Ochinib作为EGFR突变型非小细胞肺癌患者的首选药物,反映了全球医生对这种药物的处方。承认。

2017年5月,Teresa正式在中国上市。 2018年10月,特蕾莎进入国家医疗保险目录,价格下降了70%,让更多人买得起这种“救命药”。

尽管Ochinib解决了由T790M突变引起的第一代和第二代TKI的耐药性,但经过一段时间的应用后,复发耐药仍然是一个不可避免的问题。

奥替他尼的耐药机制

已经发现了一系列奥替他尼的抗性机制。常见的类型包括EGFR C797S突变和MET基因扩增,主要包括以下三类:

1.再次EGFR基因突变

Oxytinib通过不可逆地结合EGFR C797位点克服了T790M突变的抗性。给药一段时间后,继发性EGFR基因C797S突变将再次产生抗性。当T790M和C797S突变同时发生时,有两种情况,顺式突变(突变位于同一等位基因中)和反式突变(不同等位基因中的突变)。

另外,在治疗过程中可以产生其他EGFR第二位点突变,包括EGFR L718Q,L844V,L798I,L692V,E709K等。不同TKIs对EGFR第二位点突变的敏感性以及药物序列对治疗结果的影响仍有待进一步研究。

2.与其他旁路途径相关的抗性机制

除了EGFR多位点突变引起的耐药性外,还有一些患者在EFGR TKI使用的早期阶段产生了耐药性,并且可能存在其他旁路途径的激活。特别地,在T790M突变体克隆减少或甚至完全消除后,肿瘤细胞的值继续增加,表明它们存在其他抗性机制或依赖于除EGFR之外的其他途径。

具体地,它可以包括EGFR扩增,HER2扩增,MET扩增,HGF表达,PIK3CA突变,PTEN缺失,KRAS突变,NRAS突变,BRAF突变,MAPK1/AKT3过表达,FGF2-FGFR1环突变,IGF1R激活,基因融合。以及缺乏RB1/p53。

3.小细胞转化

患者对非小细胞肺癌的抵抗力对小细胞肺癌的抵抗力。

如此多的机制足以触发Ochinib抵抗。另外,患者中通常存在两种或更多种机制,并且可能存在数十种不同的耐药患者。这些机制的结合无疑大大增加了研究的难度。

Oxitinib耐药治疗方案

癌症是令人憎恶的,我们的医生和研究人员都不是素食主义者。经过不懈的努力,几乎每个月都会在报纸上报道新的研究进展。每一秒,每一秒,我们都朝着解决这个问题的方向迈出了一步。 Oxitinib耐药绝不是肺癌治疗之路的终点!

不要害怕Ochinib抵抗。以下四个技巧可以帮助肺癌患者:

第一个诀窍:基因测试回到马上一枪

做另一个基因测试!做另一个基因测试!做另一个基因测试!

由于Ochinib耐药的真正原因,它可以在下一步治疗中作为目标,并且只需一半的努力就能获得两倍的结果。值得注意的是,通过针吸活组织检查获得的肿瘤组织是有限的,并且有时它不反映患者肿瘤的整体外观。如果有条件,最好同时进行组织活检和ctDNA检测。两种活组织检查方法可以相互补充并纠正肿瘤信息。让它的弱点暴露出来。

第二项措施:联合治疗看到移动和撤退

一旦再次进行基因测试,如果发现新的靶标,则可以考虑相应靶标的药物治疗。但许多人仍处于探索阶段,没有大型研究证实我们可以根据现有的一些证据选择使用药物。

第三项措施:放疗和化疗以稳定战斗

如果患者属于上表中未列出的耐药类型,则没有合适的靶向程序。接受化疗是一种可靠而安全的治疗方案。如果仅使用局部耐药性,则局部治疗如放射治疗是可行的。化学疗法和化学疗法可以控制疾病的快速进展,并为患者获得尝试其他实验性治疗选择的时间。

第四招:免疫疗法创造敌人

尽管来自二线治疗的数据显示PD-1/PD-L1单药治疗对EGFR阳性的非小细胞肺癌患者无效。然而,研究证实,多线靶向治疗和化疗后EGFR突变患者的PD-L1表达可能增加。这部分具有高PD-L1表达的患者可继续受益于免疫疗法。

Oxytinib耐药患者可以在肿瘤基因检测的同时进行PD-L1免疫组化。如果结果显示PD-L1表达阳性并且没有免疫疗法的禁忌症,尝试免疫疗法。

结论

Ochinib抵抗并不可怕,但可怕的是失去信心和克服癌症的决心。所发生的事情是,在短短几十年内,人类对癌症的抵抗力已经从基于手术,放射疗法和化学疗法的“草状”攻击演变为以靶向药物和免疫疗法为代表的分子。精确度达到惊人程度,癌症患者的平均生存期不断增加。我们无法想象的即将到来的惊喜随时都可以成为现实。

免责声明:Spring Breeze Health对所制作的内容保持严谨和中立的态度。这篇文章仅供交流学习。如果您遇到错误,请与我们联系进行讨论和修改。

作者:春季招聘患者临床健康咨询,海外医疗信息咨询服务编辑 - olof

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